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【Nature neuroscience】你的“起床气”,源于下丘脑

大仲马 和元上海 2019-07-01

又和大家见面了,今天刚刚周二的我,已明显感觉到疲惫不堪,战斗力明显下降。好想在家睡上三天三夜。


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睡觉

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睡觉

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睡觉

不过,童鞋们,你们有没有想过这个“起床气”到底是怎么一回事呢???


起床后,我们有时会莫名其妙地心烦意乱,对周围的人或事物大发雷霆,此现象被称为“起床气”。但是我们的愤怒之火是否真的和生物节律相关呢?

过去的研究表明,下丘脑视交叉上核(Suprachiasmatic nucleus, SCN) 是哺乳动物昼夜节律调节系统的中枢结构,下丘脑腹内侧核(Ventromedial nucleus of the hypothalamus, VMH)与攻击性行为紧密相关。那么,是否有某条神经环路可以将SCN与VMH联系起来呢?

 下丘脑各核团

2018年4月9日,Nature neuroscience杂志在线刊登了哈佛医学院C. Saper研究组的最新重要工作[1],他们发现生物节律影响小鼠攻击性行为,此现象与下视旁区(Subparaventricular zone, SPZ)的γ-氨基丁酸(GABA)神经元及其上下游脑区密切相关,极大提高了人们对该领域的认知。

Result 结果





1.节律相关攻击性行为受SPZGABA神经元调控

首先,作者希望了解小鼠攻击性行为是否随昼夜节律的变化而变化,如果是,此变化是否受SPZGABA神经元调控。于是他们在Vgatloxp/loxp小鼠的SPZ中注射AAV-Cre来阻断GABA释放,发现对照组小鼠在ZT13(20:45-21:30)攻击倾向最高,而在ZT1(8:45-9:30)攻击倾向最低;但阻断SVZ脑区GABA释放会抑制此攻击倾向的节律性变化,小鼠在ZT1攻击倾向最高(图1a-e)。此外,虽然阻断SPZ脑区GABA释放也会影响运动能力和血浆皮质酮释放量随节律的变化,但在ZT1小鼠运动能力和血浆皮质酮释放量和对照组相同(图1f-h),因此可排除这两个因素对攻击性行为的影响。

图1 节律相关攻击性行为受SPZ脑区GABA神经元调控

2.SPZGABA神经元抑制VMH脑区并受SCNVIP神经

在研究SPZGABA神经元在节律相关攻击性行为中的必要性之后,作者希望了解其上下游脑区。过去的研究表明SCN与昼夜节律相关,而VMH与攻击性行为相关,于是作者结合光遗传学与脑片电生理方法,对SCN-SPZ-VMH的功能性投射展开研究。

他们在Vgat-Cre小鼠的SPZ中注射AAV-DIO-ChR2并记录VMH神经元,或在VIP-Cre小鼠的SCN中注射AAV-DIO-ChR2并记录投射到VMH的SPZ神经元,发现SPZGABA神经元抑制VMH脑区并受SCNVIP神经元抑制,作者还通过顺行示踪实验证实了上述结论(图2a-e)。此外,他们还发现SPZGABA神经元主要投射在VMH区域Esr1神经元附近,光遗传-电生理实验结果表明SPZGABA神经元确实对VMHEsr1神经元产生抑制性投射(图2f-g),而VMHEsr1神经元在过去的研究中被证实与攻击性行为密切相关。

图2 SPZ GABA神经元抑制VMH并受SCN VIP神经元抑制

3.在ZT1抑制SPZGABA神经元诱发攻击性行为  

为研究小鼠在ZT1的低攻击性是否与投射到VMH的SPZ神经元相关,作者在小鼠的VMH中注射逆行示踪染料CTb并在ZT1或ZT13的90分钟后染c-fos,发现投射到VMH的SPZ神经元在ZT1被高度激活(图3a-c)。

接下来,作者在Vgat-Cre小鼠的SPZ中注射AAV-DIO-hGlyR病毒,发现注射伊维菌素抑制SPZGABA神经元后,小鼠在ZT1的攻击倾向显著增强,而在ZT13的攻击倾向维持不变,表明SPZGABA神经元在ZT13活性并不高,因此抑制它们不会产生影响(图3d-g)。后续的c-fos实验证实了伊维菌素可抑制表达hGlyR的神经元,但不抑制对照组神经元(图3h-i)。

图3 在ZT1抑制SPZGABA神经元诱发攻击性行为

4.VMH内部神经环路调控攻击性行为

前文工作表明SPZGABA神经元主要投射在VMH的核心亚区(VMHc),而调控攻击性行为的是腹外侧亚区(VMHvl),于是作者希望了解VMHc是否对VMHvl产生直接性投射以诱发攻击性行为。他们找到了特异性表达在VMHc中的分子标记物PACAP,并在Pacap-Cre小鼠中注射AAV-DIO-ChR2,发现光激活VMHvl或VMHc亚区的纤维可诱发兴奋性突触后电流,而在VMHd中不会,表明VMHc对VMHvl以及亚区内部产生兴奋性投射,而不投VMHd,Synaptophysin示踪结果同样支持这一结论(图4a-c)。

行为学功能方面,他们在Pacap-Cre的小鼠中注射AAV-DIO-hM3Dq,发现化学激活VMHc-VMHvl环路可显著性增加小鼠的攻击倾向(图4d-f)。 

图4 VMH内部神经环路调控攻击性行为。

总结

生活中,生物节律与攻击性行为常伴我们左右,但对这两种功能的相互关联及其精确的神经环路机制,我们不甚了解。本篇文章首次发现攻击倾向的节律性变化,此变化需要SPZ脑区GABA神经元的正常功能,而与运动能力和血浆皮质酮释放量无关。他们还通过光遗传学结合电生理方法,首次揭示了SCN-SPZ-VMHc-VMHvl功能环路,这条环路调控节律相关的攻击性行为。这项研究极大提高了我们对节律以及攻击性行为领域的认知,为此方面精神性疾病的治疗提供了有力帮助!

和元上海一直关注神经科学领域的重大研究进展,为神经生理、病理研究提供最新工具和研究方案,助力临床转化和基因治疗!

参考文献


1. Todd, W.D., et al., A hypothalamic circuit for the circadian control of aggression. Nat Neurosci, 2018.

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